近日，國家藥監(jiān)局發(fā)布《應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價指導(dǎo)原則第一部分：體系框架》（通告2021年 第65號）（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）。現(xiàn)將《指導(dǎo)原則》制定的背景、主要內(nèi)容和重點(diǎn)問題說明如下：
一、制定背景
納米技術(shù)是當(dāng)今世界科技前沿領(lǐng)域最為活躍的研究方向。納米技術(shù)在疾病的診斷、治療、檢測等方面應(yīng)用日益增加。與傳統(tǒng)材料相比，納米材料由于其優(yōu)越的納米效應(yīng)，在醫(yī)療器械領(lǐng)域具有廣泛的應(yīng)用前景。隨著納米技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的快速發(fā)展，大量的納米生物材料類醫(yī)療器械產(chǎn)品紛紛問世。
當(dāng)前，國際學(xué)術(shù)界關(guān)于納米材料的安全性尚未達(dá)成共識，但均認(rèn)為在含有納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)入市場前，對其中所含納米材料的安全性進(jìn)行評估研究是必要的。納米材料的特殊結(jié)構(gòu)可突破傳統(tǒng)的吸收途徑和吸收方式，因此其在理化性質(zhì)、藥理學(xué)、毒理學(xué)、代謝動力學(xué)等方面可能表現(xiàn)出新的特性。同時，在納米醫(yī)療器械發(fā)展過程中，會涉及到具有功能各異、性狀多樣且種類繁多的不同種類納米材料。這些納米尺度的材料與生命體系相互作用，會產(chǎn)生特有的生物學(xué)效應(yīng)及健康效應(yīng)。針對這些海量的候選納米材料，一方面需要對其進(jìn)行全面的功能有效性評價，另一方面對其系統(tǒng)性安全性有效性的評價也是必不可少。系統(tǒng)理解納米生物材料的生物學(xué)效應(yīng)，建立科學(xué)和客觀的納米材料安全性有效性評價方法體系，建立規(guī)范化的納米生物材料評價方法，既是保障廣大人民群眾用械安全的重要舉措，也是推動和促進(jìn)納米醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要支撐。
國家藥監(jiān)局歷來高度重視對于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性有效性評價研究工作。2020年，由國家納米科學(xué)中心牽頭，國家藥監(jiān)局器審中心和中檢院聯(lián)合組建的國家藥監(jiān)局納米技術(shù)產(chǎn)品研究與評價重點(diǎn)實(shí)驗室組建。2021年，國家藥監(jiān)局在第二批監(jiān)管科學(xué)行動計劃研究項目中，也專門設(shè)立了納米醫(yī)療器械監(jiān)管科學(xué)研究項目。《應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價》系列指導(dǎo)原則正是重點(diǎn)實(shí)驗室和國家局監(jiān)管科學(xué)研究項目研究的重點(diǎn)任務(wù)。
在前期充分準(zhǔn)備基礎(chǔ)上，國家藥監(jiān)局器審中心于2020年啟動編寫《應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價第一部分：總體框架》的工作。經(jīng)過前期廣泛調(diào)研、初稿編寫、專家函審、網(wǎng)上征求意見、修改完善，以及定稿會等流程，最終完成定稿，并由國家藥監(jiān)局于2021年8月23日對外發(fā)布。
二、主要內(nèi)容
在“適用范圍”部分明確了本系列指導(dǎo)原則的適用范圍，以及不適用情形。
在“一般原則”部分提出了應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的分類原則，該類醫(yī)療器械的風(fēng)險—受益評估原則，以及產(chǎn)品安全性評價的流程和路徑。同時，《指導(dǎo)原則》建議應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械有效性評價方法可包括臺架試驗、體外測試、計算機(jī)模擬、動物實(shí)驗和臨床試驗。在本部分，概括了對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械的評價體系框架，包括理化表征、生物學(xué)評價、動物實(shí)驗評價、體外替代測試/計算機(jī)模擬研究及臨床評價。
在“理化表征”部分，論述了應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征的一般原則，并對表征參數(shù)和方法的選取提供了建議。
在“生物學(xué)評價”部分，分別對于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評價的樣品制備、醫(yī)療器械中納米材料的釋放場景、毒代動力學(xué)、以及生物學(xué)評價項目中細(xì)胞毒性、刺激性和致敏性、全身毒性、熱原、植入、血液相容性、遺傳毒性、致癌性和生殖毒性等方面內(nèi)容進(jìn)行了論述。在此基礎(chǔ)上，提供了應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械風(fēng)險評估的階段方法。
在“動物實(shí)驗”部分，從可行性、安全性和有效性三方面進(jìn)行考慮，給出了應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械開展動物實(shí)驗的原則。
在“體外替代測試/計算機(jī)模擬研究”部分，基于實(shí)驗動物代替、減少和優(yōu)化（3R）原則，以及國內(nèi)外對于體外替代測試和計算機(jī)模擬研究的最新研究進(jìn)展，論述了用體外替代測試和計算機(jī)模擬方法對于納米醫(yī)療器械開展安全性和有效性研究的原則和考慮因素。
在“臨床評價”部分，除應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械臨床評價的一般考慮之外，還論述了臨床評價中對于納米材料特殊因素和風(fēng)險的應(yīng)對策略。
在“術(shù)語定義”部分，提供了應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械所涉及術(shù)語的科學(xué)定義。
三、重點(diǎn)問題
由于納米技術(shù)是一個新興的前沿技術(shù)領(lǐng)域，對于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價，目前仍有許多問題尚未解決，但國內(nèi)外已有一些可用的工具、手段和標(biāo)準(zhǔn)，特別是與納米材料安全性測試相關(guān)的工具，本《指導(dǎo)原則》盡可能識別并包含這些工具。建議申請人在對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性進(jìn)行評價時，應(yīng)盡可能采用已開發(fā)的新工具、手段和標(biāo)準(zhǔn)，并需要注意對應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械進(jìn)行安全性和有效性評價時考慮一些特殊因素。
（一）關(guān)于納米材料的定義問題
本指導(dǎo)原則對于納米材料的定義依據(jù)是國家標(biāo)準(zhǔn)（GB/T 30544.1），納米材料是指任一外部維度、內(nèi)部或表面結(jié)構(gòu)處于納米尺度的材料，而納米尺度是指1nm—100 nm之間的尺寸范圍。然而，納米材料的科學(xué)定義，國際科學(xué)界仍在討論，隨著對于納米技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)界對于何為納米尺度，納米尺度的外延等問題不斷有新的認(rèn)識。因此，對于一種材料是否為納米材料，應(yīng)主要考察其是否具有宏觀尺度所不具備，且無法由其他尺度外推得出的獨(dú)特性質(zhì)。
（二）關(guān)于本指導(dǎo)原則的適用范圍問題
本指導(dǎo)原則不適用于：
1.應(yīng)用納米材料的體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產(chǎn)品，但在考慮IVD產(chǎn)品有效性時，可參考相關(guān)內(nèi)容；
2.應(yīng)用納米材料的賦能技術(shù)；
3.應(yīng)用納米材料的藥品；
4.應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械在制造和廢棄過程中造成的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險。
因IVD產(chǎn)品不與人體接觸，所以對于納米材料的安全性，僅考慮制造和廢棄過程中的職業(yè)和環(huán)境風(fēng)險，而不是對于醫(yī)療器械進(jìn)行評價。作為一類應(yīng)用廣泛的平臺性技術(shù)，納米技術(shù)的應(yīng)用不限于醫(yī)療器械，在微電子等領(lǐng)域應(yīng)用更為普遍，如目前的芯片，多數(shù)都需要采用納米加工技術(shù)。而采用納米技術(shù)賦能制造的產(chǎn)品，本身不被視為納米產(chǎn)品。納米技術(shù)在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用，可能產(chǎn)生一系列新的醫(yī)療產(chǎn)品，其中可能包括藥品或藥械組合產(chǎn)品，本指導(dǎo)原則僅適用于由國家藥監(jiān)局標(biāo)準(zhǔn)管理部門明確界定為醫(yī)療器械的產(chǎn)品。
（三）關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械風(fēng)險評估問題
應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械需符合GB/T 16886.1、YY/T 0316和《醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險評估注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》等文件中規(guī)定的風(fēng)險因素，主要包括納米材料從器械釋放的可能性、暴露劑量、暴露途徑、接觸部位和暴露時間。風(fēng)險評估最重要的因素是納米材料從醫(yī)療器械中釋放的可能性。風(fēng)險評估應(yīng)分階段、有步驟進(jìn)行，考慮暴露評估（納米材料釋放）、納米材料分布及持續(xù)存留和環(huán)境轉(zhuǎn)化、危害識別，并最終根據(jù)產(chǎn)品的適用范圍是否給患者帶來足夠的受益來綜合考慮產(chǎn)品風(fēng)險。
（四）關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性評價問題
由于納米材料的比表面積等因素不同，納米材料表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，因此，生物體暴露于納米材料之后，可能表現(xiàn)出與常規(guī)材料不同的生物學(xué)反應(yīng)。申請人應(yīng)針對醫(yī)療器械的結(jié)構(gòu)特征、預(yù)期用途、與人體的接觸途徑、所含納米材料的種類和形態(tài)等因素，通過設(shè)計一系列試驗來確認(rèn)測試系統(tǒng)的適用性，從而建立起適合所申報產(chǎn)品特點(diǎn)的生物學(xué)評價試驗方案。當(dāng)前，GB/T 16886（ISO 10993）的生物學(xué)評價體系總體適用于納米材料，但具體到某一應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械，其試驗方法、樣品制備、細(xì)胞系/動物品系選擇、觀察終點(diǎn)、結(jié)果分析等均可能與常規(guī)材料不同。因此，需要各學(xué)科領(lǐng)域?qū)＜夜餐瓿伞?/p>
（五）關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械理化表征問題
ISO/TR 13014提供了與納米材料相關(guān)的生物學(xué)評價參數(shù)的詳細(xì)信息和每個參數(shù)進(jìn)行定量和/或定性分析的方法。但需要注意，如果對于某個納米材料，對某個特定屬性使用不同方法所獲得的結(jié)果不能直接比較，并且目前幾乎沒有統(tǒng)一方法對納米材料進(jìn)行理化評價以輔助形成可靠的試驗方案。申請人宜在醫(yī)療器械中納米材料的類型、形式以及醫(yī)療器械預(yù)期用途的基礎(chǔ)上選擇表征的方法。納米材料的理化表征，對于醫(yī)療器械申請人的研發(fā)能力、實(shí)驗室質(zhì)量保證體系等要求很高。
（六）關(guān)于應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評價問題
相比于常規(guī)材料，納米材料在樣品制備時會有溶解性和分散性的區(qū)別，因此可能需要考慮納米材料在樣品制備時的特殊性。由于納米材料被認(rèn)為可能穿越所有的保護(hù)屏障，包括血腦屏障和胎盤屏障等，因此可能需要考慮納米材料的全身毒性，特別是中樞神經(jīng)毒性和生殖毒性。“生物分子冠”的形成，可能會影響其生物響應(yīng)、動力學(xué)、蓄積和毒性等生理效應(yīng)。有些納米材料具有類佐劑特性，可能會對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，需要關(guān)注免疫毒性。血液中納米材料暴露的時間間隔不同可能改變其毒代動力學(xué)特征。綜上所述，應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械生物學(xué)評價內(nèi)容，在兼顧常規(guī)器械評價內(nèi)容的基礎(chǔ)上，建議重點(diǎn)考慮與納米材料有關(guān)的其他問題，如樣品制備，吸收、分布、代謝和排泄/清除（ADME）、全身毒性、中樞神經(jīng)毒性和免疫毒性等。
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國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布應(yīng)用納米材料的醫(yī)療器械安全性和有效性評價指導(dǎo)原則第一部分：體系框架的通告（2021年 第65號）
