一、《國家藥監(jiān)局關(guān)于無參比制劑品種仿制研究的公告》（以下簡稱《公告》）起草的背景和考慮是什么？

　　（一）仿制藥注冊分類改革

　　2015年8月發(fā)布的《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44號）將仿制藥由“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，并調(diào)整藥品注冊分類，要求仿制藥審評審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致。對改革前已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則，分期分批進(jìn)行質(zhì)量一致性評價(jià)。

　　2016年3月原食品藥品監(jiān)管總局發(fā)布《關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品注冊分類改革工作方案的公告》（2016年第51號），對化學(xué)藥品注冊分類進(jìn)行了調(diào)整，新注冊分類中仿制藥3類、4類和5.2類技術(shù)要求一致，均為應(yīng)與原研藥品的質(zhì)量和療效一致。

　　2020年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》（市場監(jiān)管總局令第27號）和《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）明確，化學(xué)藥品3類、4類和5.2類仿制藥均要求與參比制劑的質(zhì)量和療效一致。

　　（二）仿制藥參比制劑制度建立

　　隨著化學(xué)仿制藥注冊分類的調(diào)整，與此相關(guān)的參比制劑概念也逐漸發(fā)生變化。國發(fā)〔2015〕44號文明確“可以選擇原研藥品，也可以選擇國際公認(rèn)的同種藥品”。隨著改革深入，基于新注冊分類，《國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號）明確，參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種。《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）明確，仿制藥是按照原研藥品是否在境內(nèi)外上市予以區(qū)分，并要求與參比制劑質(zhì)量和療效一致。

　　（三）仿制藥注冊分類改革成果

　　經(jīng)過藥品審評審批制度改革，我國已建立與國際接軌的化學(xué)仿制藥注冊制度與技術(shù)評價(jià)體系，即化學(xué)仿制藥應(yīng)與原研藥品質(zhì)量和療效一致；原研藥品是指境內(nèi)外首個(gè)獲準(zhǔn)上市，且具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的藥品；參比制劑目錄原則上應(yīng)收載原研品種，仿制藥申請人應(yīng)選擇國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布的參比制劑目錄中收載的品種進(jìn)行仿制研究。我國現(xiàn)行化學(xué)仿制藥注冊制度核心是以原研藥品為標(biāo)桿，為公眾提供高質(zhì)量仿制藥。

　　（四）無參比制劑品種形成原因

　　在實(shí)施化學(xué)藥品注冊分類改革前，我國既往的仿制藥研發(fā)是“仿已有國家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”，未要求以原研藥品作為對照進(jìn)行仿制研究。在2002年、2005年、2007年發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》中均規(guī)定，仿制藥是指仿制已批準(zhǔn)上市的已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。按此分類的化學(xué)仿制藥，一部分是對原研藥品仿制的品種，但未與原研藥品進(jìn)行質(zhì)量和療效一致性的評價(jià)；另一部分是對非原研藥品仿制的品種。前者可以按照化學(xué)仿制藥注冊分類及技術(shù)要求，選擇參比制劑目錄中的原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性研究。而后者上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性證據(jù)、產(chǎn)品質(zhì)量低、缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，既無法實(shí)現(xiàn)與原研藥品開展質(zhì)量和療效一致性評價(jià)，也無法為其找到仿制標(biāo)桿。這就是無參比制劑品種形成的原因，也是我國仿制藥發(fā)展中出現(xiàn)的獨(dú)有歷史遺留問題。

　　無參比制劑品種，一方面，由來已久，情況復(fù)雜，有些確有臨床需求，例如葡萄糖、氯化鈉注射液、維生素等；另一方面，隨著新技術(shù)的發(fā)展和醫(yī)學(xué)診療水平的進(jìn)步，有的品種面臨被替代或淘汰，存在是否有必要仿制的問題。總的來講，這類藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價(jià)值問題，并通過獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，按現(xiàn)行要求全面提升質(zhì)量申報(bào)上市。如簡單地批準(zhǔn)此類藥品上市，不僅對現(xiàn)有的以原研藥品為參照的仿制藥注冊制度產(chǎn)生沖擊，對我國仿制藥的高質(zhì)量發(fā)展產(chǎn)生負(fù)面影響，也不能滿足臨床患者對高質(zhì)量仿制藥的客觀需求。

　　為了鞏固深化我國藥品審評審批制度改革成果，在保證化學(xué)藥品仿制藥高質(zhì)量發(fā)展前提下，妥善解決無參比制劑品種目前沒有仿制申報(bào)路徑和相關(guān)技術(shù)要求的問題，基于這類品種的特點(diǎn)，對于無參比制劑品種，堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求。

　　二、《公告》的適用范圍是什么？

　　首先，《公告》中的無參比制劑品種均為化學(xué)藥品；其次，企業(yè)對無參比制劑品種開展仿制研究時(shí)，在研發(fā)立項(xiàng)階段就應(yīng)對已上市同品種進(jìn)行全面調(diào)研，判斷是否存在具有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)的原研藥品，并按程序申請遴選參比制劑，如參比制劑目錄中未收載，即為無參比制劑品種。

　　三、無參比制劑品種的臨床價(jià)值如何進(jìn)行評估？

　　無參比制劑品種一般上市時(shí)間早，缺少完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別是臨床價(jià)值存疑，存在是否有必要仿制的問題。所以，這類藥品首先應(yīng)解決是否具有臨床價(jià)值問題，也就是通過臨床試驗(yàn)獲得完整充分的安全性有效性數(shù)據(jù)，證明其臨床價(jià)值。境內(nèi)外已有公開數(shù)據(jù)，以及之前公示的《臨床價(jià)值明確，無法推薦參比制劑的化學(xué)藥品目錄》中所說的“臨床價(jià)值明確”，不能作為自證臨床價(jià)值的證據(jù)。基于無參比制劑品種的特點(diǎn)，必須堅(jiān)持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，通過臨床試驗(yàn)確證該品種的臨床價(jià)值。

　　四、藥學(xué)研究申報(bào)資料和技術(shù)要求中 “提供不同來源已上市同品種”、“多批”等概念分別指什么？“質(zhì)量研究資料”的來源是哪里？

　　“提供不同來源已上市同品種”是指該品種來源于不同上市許可持有人，“已上市”同品種的范圍是指在全球上市的藥品；“多批”具體指需要幾個(gè)批次的產(chǎn)品，可按照現(xiàn)行仿制藥研發(fā)要求確定。“質(zhì)量研究資料”是指申請人自行開展相關(guān)研究的研究資料。申請人承擔(dān)主體責(zé)任，對擬開發(fā)產(chǎn)品進(jìn)行充分的質(zhì)量研究。

　　五、無參比制劑品種申報(bào)仿制的注冊分類是什么？

　　《化學(xué)藥品注冊分類及申報(bào)資料要求》（國家藥監(jiān)局通告2020年第44號）中已明確現(xiàn)有化學(xué)仿制藥分類分為3類（仿制境外上市境內(nèi)未上市原研藥品）、4類（仿制境內(nèi)已上市原研藥品）、5.2類（境外上市的仿制藥申請?jiān)诰硟?nèi)上市）。雖然無參比制劑品種不存在原研藥品概念，但是可按照境內(nèi)境外是否已有該產(chǎn)品上市劃分，參照現(xiàn)有仿制藥注冊分類申報(bào)。

　　六、對于不發(fā)布臨床價(jià)值明確的無參比制劑品種目錄和可不進(jìn)行臨床試驗(yàn)品種目錄的考慮是什么？《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的可不再進(jìn)行臨床研究的品種能否不進(jìn)行溝通交流，直接提出上市申請？

　　無參比制劑品種已上市多年，很多已被后續(xù)品種替代，如發(fā)布目錄，容易使業(yè)界產(chǎn)生國家鼓勵(lì)此類產(chǎn)品研發(fā)和申報(bào)的誤解。另外，制訂此類品種目錄可操作性差，臨床價(jià)值需多部門、多專業(yè)進(jìn)行專家論證，短時(shí)間內(nèi)無法滿足申請人各種各樣的研發(fā)立項(xiàng)需求。

　　對于具體品種而言，因適應(yīng)癥特點(diǎn)、安全有效性特征、劑型、給藥途徑、制劑復(fù)雜性等均有所不同，能否豁免臨床試驗(yàn)受多因素影響，無法發(fā)布清單把所有品種逐一列舉出來。需要企業(yè)在充分論證的基礎(chǔ)上進(jìn)行討論研究和判斷。即使《無參比制劑品種開展仿制研究的技術(shù)要求和申報(bào)資料要求（試行）》中列舉的某些基礎(chǔ)輸液用產(chǎn)品可以不進(jìn)行臨床試驗(yàn)，此類產(chǎn)品也應(yīng)具體品種具體分析，不能一概而論。因此，已列舉的品種也需進(jìn)行溝通交流，進(jìn)行預(yù)期臨床價(jià)值評估。

　　七、對于已受理無參比制劑品種的處理原則

　　按照堅(jiān)持公開、公平、公正的原則，對于已受理的品種嚴(yán)格按照《公告》要求開展工作，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，集中處理。對于按照一致性評價(jià)申請受理的無參比制劑品種，將按照普通補(bǔ)充申請進(jìn)行審評，審評審批通過的，不給予“通過一致性評價(jià)”的結(jié)論。對于仿制藥上市申請，也將按照《公告》中對臨床價(jià)值評估、藥學(xué)研究、臨床研究的有關(guān)技術(shù)要求開展審評。